LINE-1レトロトランスポゾンと心臓老化、2026年Nature Aging論文が示す新しいターゲット

「ジャンクDNA」——かつて、ヒトゲノムの大部分を占めるこれらの配列は、意味のない「ゴミ」だと思われていた。

しかし、2026年1月にNature Agingに発表された論文（PMID: 41571992）は、このジャンクDNAの一種であるLINE-1レトロトランスポゾンが心臓老化を駆動していることを証明した。

そして驚くべきことに、抗HIV薬のラミブジン（3TC）がこの経路を阻害し、マウスの心臓老化を改善したという。

LINE-1とは何か

LINE-1（Long Interspersed Nuclear Element-1）は、ヒトゲノムの約17%を占めるレトロトランスポゾンだ。

レトロトランスポゾンとは、自分自身をコピーしてゲノムの別の場所に挿入する「ジャンピング遺伝子」の一種。RNA中間体を経て逆転写され、ゲノムに再挿入される。

通常、LINE-1はエピジェネティックなメカニズムで抑制されている。DNAメチル化やヒストン修飾によって、転写が抑えられている。

しかし、加齢に伴いこの抑制が緩み、LINE-1が活性化される。これが問題の始まりだ。

LINE-1がcGAS-STING経路を活性化する

2019年のNature論文（PMID: 30728521）で、De Ceccoらはブラウン大学のチームがLINE-1と老化の関係を初めて明らかにした。

メカニズム

1. 加齢によるLINE-1の脱抑制: エピジェネティックな抑制が緩む
2. LINE-1の転写: RNAが産生される
3. 逆転写: LINE-1がコードする逆転写酵素（RT）がRNAをcDNAに変換
4. 細胞質DNAの蓄積: 通常、DNAは核内にあるべき。細胞質のDNAは「異物」として認識される
5. cGASの活性化: 細胞質DNA sensor であるcGAS（環状GMP-AMP合成酵素）がcDNAを認識
6. STING活性化: cGASが産生するcGAMPがSTINGを活性化
7. I型インターフェロン応答: 慢性炎症が誘発される

このcGAS-STING経路は、本来はウイルスDNAを検知して免疫応答を起こすためのシステムだ。しかし、LINE-1由来のcDNAがこの経路を「誤作動」させる。

結果として、**慢性炎症（inflammaging）**が引き起こされる。

2026年Nature Aging論文：心臓老化への影響

Yangらの中国科学院チームは、LINE-1が心臓老化を駆動することを証明した。

実験デザイン

1. 心筋細胞特異的Mov10ノックアウトマウスを作成

   • Mov10はLINE-1を抑制するヘリカーゼ
   • ノックアウトにより、心筋でLINE-1が脱抑制される

2. 表現型の観察

   • 3ヶ月齢で心機能低下
   • 早期心臓老化の表現型
   • cGAS-STING経路の活性化

3. 薬理学的介入

   • 3TC（ラミブジン）：LINE-1逆転写阻害
   • H-151：STING阻害剤

主要結果

LINE-1は加齢に伴い心臓で発現増加

野生型マウスの心臓で、LINE-1発現が加齢とともに増加することを確認

Mov10ノックアウトマウス（LINE-1脱抑制）

3ヶ月齢という若さで心機能が低下し、早期心臓老化の表現型を呈した。cGAS-STING経路が活性化されていた

3TCおよびH-151による介入

両阻害剤がcGAS-STING活性化を抑制し、in vitroで細胞老化を軽減

自然老化マウスへの投与

3TCとH-151の両方が、自然老化マウスの心機能を改善し、心臓炎症と老化表現型を軽減

結論

論文の著者らは次のように結論している。

「LINE-1がcGAS-STING活性化を介して心臓老化を駆動することを確立。LINE-1とその下流エフェクターは、加齢関連心機能障害の治療標的となりうる」

ラミブジン（3TC）：抗HIV薬から老化治療薬へ？

ラミブジン（3TC）は、HIVの逆転写酵素を阻害する抗ウイルス薬として広く使われている。

興味深いことに、LINE-1も逆転写酵素をコードしており、ラミブジンはLINE-1の逆転写も阻害する。

2019年Nature論文での発見

De Ceccoらの研究では、老化マウスにラミブジンを投与したところ:

• 複数組織でI型インターフェロン活性化が抑制
• 加齢関連炎症（inflammaging）が軽減

2025年ヒト臨床試験（フェーズIIa）

さらに驚くべきことに、すでにヒトでの臨床試験が行われている（PMID: 40104524）。

ART-AD試験（Anti-Retroviral Therapy for Alzheimer’s Disease）:

• デザイン: オープンラベル、フェーズIIa
• 対象: 早期アルツハイマー病患者12名
• 介入: ラミブジン300mg/日
• 期間: 24週間

結果:

• 安全性・忍容性: 良好
• 認知機能: 安定
• 髄液GFAP: 有意に低下（p = 0.03）→ 神経炎症軽減を示唆
• 血漿Aβ42/40比: 有意に上昇（p = 0.009）→ 脳内プラーク負荷軽減を示唆

これは12名という非常に小規模なパイロット試験だが、ヒトでラミブジンが神経炎症マーカーを改善したという初めてのエビデンスだ。

脳老化への影響も

2026年のAging Cell論文（PMID: 41480826）では、血漿細胞外小胞（EV）中のLINE-1 RNAが脳老化を駆動することも報告されている。

• 血漿EV中LINE-1 RNAは加齢に伴い増加
• ヒトでNFL（神経フィラメント軽鎖、脳老化バイオマーカー）と強い相関
• 老化個体由来EVが血液脳関門を通過し、ミクログリアでcGAS-STINGを活性化
• 3TCまたはH-151が認知機能低下を改善（マウス）

つまり、LINE-1→cGAS-STING経路は、心臓だけでなく脳の老化にも関与している。

サプリメントでの介入は可能か？

正直に言って、現時点ではサプリメントでLINE-1を直接抑制する方法は確立されていない。

• ラミブジン（3TC）: 処方薬。HIVまたはB型肝炎の治療薬として承認
• H-151: 研究用化合物。サプリメントとして入手不可

関連経路への間接的アプローチ

ただし、LINE-1→cGAS-STING→慢性炎症という経路の「下流」に作用する可能性のあるサプリメントはある。

セノリティクス（老化細胞除去）:

• 老化細胞はLINE-1発現が高く、SASPを分泌
• 老化細胞を除去すれば、LINE-1由来の炎症も軽減される可能性

cGAS-STING下流への介入:

ただし、これらがLINE-1経路に直接作用するかどうかは、まだ検証されていない。

正直なエビデンス評価

確実に言えること

1. LINE-1が加齢に伴い活性化され、cGAS-STING経路を介して慢性炎症を引き起こす（マウス研究）
2. ラミブジン（3TC）がマウスで老化関連炎症と心臓老化を軽減する（複数の研究）
3. ヒトでのパイロット試験（12名）で、3TCがアルツハイマー病患者の神経炎症マーカーを改善
4. LINE-1低メチル化（活性化を示唆）が冠動脈疾患リスクと関連（疫学研究）

言えないこと

1. サプリメントでLINE-1を直接抑制できるか（検証されていない）
2. ラミブジンの長期使用がヒトで老化を遅らせるか（大規模RCTなし）
3. セノリティクスがLINE-1経路に作用するか（直接の検証なし）
4. 健康な高齢者でラミブジンを使うべきか（未承認用途）

この発見の意義

LINE-1→cGAS-STING→慢性炎症という経路は、老化研究の新しいフロンティアだ。

これまで「ジャンクDNA」と思われていたレトロトランスポゾンが、実は老化の重要なドライバーだったという発見は、アンチエイジング研究に新しい視点を与える。

そして、**すでに安全性が確立された既存薬（ラミブジン）**がこの経路を阻害できるという点は、ドラッグリポジショニングの観点から非常に興味深い。

私の見解

LINE-1研究は、現時点では**「見守る」段階**だと考えている。

理由は明確だ。

1. ほとんどがマウス研究: ヒトでの大規模試験がない
2. ラミブジンは処方薬: 適応外使用は推奨できない
3. サプリメントでの介入法が未確立: 直接的なアプローチがない

しかし、この研究領域は急速に進展している。2019年にNature論文が出て、2026年には心臓老化への関与が証明され、ヒト試験も始まっている。

今後、以下のような展開が予想される:

1. ラミブジンの大規模RCT: アルツハイマー病や心不全を対象に
2. 新しいLINE-1阻害剤の開発: より特異的で副作用の少ない化合物
3. セノリティクスとの関連研究: 老化細胞除去がLINE-1経路に影響するか

私自身は、現時点ではセノリティクス（フィセチン）を月1回のサイクルで摂取しながら、この分野の研究を注視している。

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参考文献

• Yang C et al. (2026) Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging. Nat Aging. PMID: 41571992
• De Cecco M et al. (2019) L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature. PMID: 30728521
• Yu S et al. (2026) Systemic LINE-1 RNA in Plasma Extracellular Vesicles Drives Neuroinflammation and Cognitive Dysfunction via cGAS-STING Pathway in Aging. Aging Cell. PMID: 41480826
• Sullivan AC et al. (2025) A Phase IIa clinical trial to evaluate the effects of anti-retroviral therapy in Alzheimer’s disease (ART-AD). NPJ Dement. PMID: 40104524